Artículo para profesionales de la salud

Ginecología y Obstetricia de México 1998; Volumen 66(6): 253-258

DR. JAVIER E. ARANDA GALLEGOS.
DR. JESUS BARRON VALLEJO.
DR. RAMON ORTEGA DIAZ.
DR. RAFAEL PEREYRA QUIÑONES.
DR. ALBERTO KABLY AMBE

Clínica de Infertilidad-Endoscopia y Embarazo de Alto Riesgo.
Departamento de Ginecología y Obstetricia. Hospital American British Cowdray (ABC) Mex., D.F.

RESUMEN

En la actualidad millones de mujeres alcanzan una edad suficiente para experimentar la menopausia y sus secuelas. En los últimos años la investigación de eventos asociados con esta época de la vida se ha incrementado notoriamente. La terapia hormonal de reemplazo ha comprobado disminuir la incidencia de enfermedad cardiovascular, osteroporosis y otras complicaciones del hipoestrogenismo. En este trabajo se revisa la endocrinología de la menopausia así como los beneficios y riesgos de la terapia hormonal de reemplazo. También se analizan las opciones terapeúticas, la adhesión al tratamiento y las actitudes de los profesionales de la salud hacia la terapia de reemplazo.

PALABRAS CLAVE: (Aranda G., J.E. y col. Un punto de vista fisiopatológico del climaterio y la menopausia. Ginec. Obst. Méx. 1998;66:253).

SUMMARY

Today, million of woman in the world lived enought to experience the menopause ant it´s seculae. In the last few years the research of the events associated with this age has gained enormous attention. Hormonal replacement therapy has been shown to reduce the incidence of cardiovascular disaese, osteoporosis and other complications in postmenopausal woman, in this paper we review the endocrinology of the menopause, benifits and risks of hormonal replacement therapy, Prescription choises, compliance and health care professional attitudes are too analysed.


KEY WORDS: (Aranda G., J.E. y col.. Aphisiopathologycal a overview of climaterium and menopause. Ginec. Obst. Méx. 1998;66:253).

En los últimos años se ha incrementado el interés por el estudio y el conocimiento de los eventos fisiológicos que ocurren en las pacientes que se encuentran en la etapa del climaterio y la menopausia. Esto se debe al aumento proporcional y numérico de este grupo de mujeres principalmente en los países desarrollados.

Además de los cambios que se observan en la concepción personal, el estilo de vida y la perspectivas del futuro; el cese de la función gonadal se asocia con padecimientos que pueden llevar inherente una elevada morbilidad.

ENDOCRINOLOGIA BASICA DEL CLIMATERIO

El hipogonadismo es el punto de origen de la alteraciones hormonales encontradas en el climaterio, Aún después de la menopausia el ovario produce cantidades mínimas de estrógenos. Por otra parte, los niveles de andrógenos principalmente los de origen ovárico (androstendiona) disminuyen también aunque no en cantidad proporcional a la reducción de los niveles de estrógeneos 1.

Las glándulas suprarrenales producen pequeñas cantidades de estrógeneos, pero grandes de andrógeneos débiles (dehidroepiandrosterona y su forma sulfatada). Aunque la producción suprarrenal de andrógenos también disminuye durante el climaterio, es importante desde el punto de vista fisiológico porque en una fuente de estrógenos, los que son formados por aromatización periférica 1.

Conforme avanza el climaterio se incrementa la relación estrona: estradiol, además se aumenta la frecuencia de los cliclos anovolutorios y las concentraciones de progesterona sérica son significativamente menores a las vistas en mujeres en edad reproductiva. Al igual que los niveles de esteroides, las concentraciones de la globulina fijadora de hormonas sexuales también disminuyen en la perimenopausia 2.

El hipoestrogenismo incrementa los niveles de GnRH y por ende de los FSH. Sin tratamiento la FSH sérica permanece elevada durante algunos años después de la menopausia y posteriormente disminuye paulatinamente, sin alcanzar los niveles premenopáusicos 1.

A nivel del sistema nervioso central la carencia de estrógenos disminuye la concetración de opioides hipotalámicos que tienen efecto inhibitorio sobre la secreción de GnRH. La disminución de los opides se asocia en la aparición de síntomas vasomotores. Los cambios en la endorfinas también afectan la producción de neurotransmisores como el ácido -aminobutírico y la seretonina. Estas alteraciones se han relacionado con la aparición de síntomas psicológicos en el climaterio(3).

EFECTOS NOCIVOS DEL HIPOESTROGENISMO

La carencia de estrógenos tiene efectos en varios órganos, aunque los más importantes se presentan en el sistema cardiovascular y en el tejido óseo (Tabla 1).

Los signos y síntomas de atrofia urogenital son obvios y bien conocidos.

El hipoestrogenismo está estrechamente relacionado con el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular aterosclerótica, ello está parcialmente explicado por los cambios en los lípidos séricos que se presentan durante el climaterio. Aunque las concentraciones de los lípidos plasmáticos están parcialmente reguladas por factores genéticos, es bien conocido el efecto que tiene el hipoestrogenismo en la composición de los mismos. 4

Además, la carencia de estrógenos puede alterar los niveles de otras lipoproteínas plasmáticas. La lipoproteína a Lp(a) se ha considerado como una molécula alterogénica y sus niveles tienen relación inversa con las concentraciones de estrógenos. En pacientes sin función ovárica la terapia estrogénica reduce la manera significativa las concentraciones de Lp(a). Esta asociación puede ser clave en la relación que existe entre el climaterio y la enfermedad aterosclerótica y en el efecto cardioprotector de la estrógenos 5.

Además, el hipoestrogenismo se asocia con cambios en la composición corporal que se manifiestan por pérdida de la masa corporal magra y aumento del tejido adipso de distribución central. Estas alteraciones también están relacionadas con aumento en el riesgo cardiovascular en la paciente climatérica 6.

La osteroporosis es una de las enfermedades más incapacitantes que se asocian al hipoestrogenismo. La cantidad de tejido óseo se incrementa constantemente a partir de la adolescencia y alcanza su nivel máximo a los 30 años aproximadamente. Al iniciar la disminución de la función ovárica hay cambios involutivos que se manifiestan por una pérdida sutil en la masa ósea, aun antes que se inicien los síntomas del climaterio. Por otra parte, después de la menopausia el fenómeno se acelera notoriamente. En ausencia de tratamiento hormonal predominal principalmente el proceso de resorción sobre el hueso. 1,7

BENEFICIOS Y RIESGOS DE LA TERAPIA
HORMONAL DE REEMPLAZO

Es bien conocido que la administración de estrógenos elimina la existencia de síntomas vasomotores y toda la sintomatología asociada con la atrofia urogenital.

La enfermedad cardiovascular alterosclerótica es la causa principal de muerte en el sexo femenino. Existe ya un consenso general que indica que el uso de terapia hormonal con estrógenos disminuye de manera significativa (entre 30 y 70%) la morbimortalidad cardio vascular asociada con el hipoestrogenismo 8.

Los estrógenos ejercen su efecto benéfico sobre el sistema cardiovascular de varias maneras. Las mujeres postmenopáusicas sin tratamiento tienen concentraciones más altas de triglicéricos y colesterol unido a lipoproteína de baja densidad (LDL) que las mujeres que preservan la función ovárica. Lo opuesto ocurre con las lipoproteínas de alta densidad (HDL). La terapia estrogénica de reemplazo revierte los cambios que se presentan en los lípidos séricos después de la monopausia. En estos casos la vía de administración de la hormona es importante, el efecto benéfico sobre las HDL no suele ser tan notorio con el uso parenteral de estrógenos 9. Los cambios en la Lp(a) ya han sido mencionados previamente.

Se ha sugerido que la peroxidación del colesterol unido a las LDL puede aumentar la formación de placas alterogénicas, ya que la forma oxidada se une más fácilmente a ellas. Cuando se usa estradiol en dosis suprafisiológicas se observa un efecto antioxidante aunque esto no se ha demostrado totalmente con concentraciones fisiológicas de la hormona. Un efecto antioxidante similar ha sido observado también con el uso de acetato de medroxiprogesterona. 8,10

Los estrógenos también tienen efectos directos sobre el sistema cardiovascular. Existen receptores estrogénicos en las paredes de los vasos. Hay evidencia tanto en modelos animales como humanos de los estrógenos actuan sobre las vasculatura incrementando el flujo sanguíneo. La terapia estrogénica se asocia con mejoría en parámetros hemodinámicos medidos por ecocardiografía Doppler (disminución de la resistencia vascular) a nivel de aorta y carótidas 11.

Otros probables efectos benéficos de los estrógenos a nivel de los vasos sanguíneos son bloqueo de los canales de calcio, incremento en la síntesis de prostaglandina y otras susbstancias vasodilatadoras saí como disminución de la producción plaquetaria de tromboxanoA 211.

En algunos reportes se menciona que la terapia estrogénica puede tener efecto sobre el sistema nervioso central. Se ha sugerido que la administración de estrógenos reduce el riesgo de desarrollar enfermedades de Alzheimer, siendo este fenómeno parcialmente dependiente de la duración del tratamiento. La severidad del padecimiento también parece disminuir con el uso de estrógenos. Si estos hallazgos son corroborados por otros estudios esta puede ser otra condición que aumente la aceptación de la terapia estrogénica de reemplazo. 12

Existen amplias evidencias que confirman que la terapia estrogénica previene la pérdida ósea asociada con el hipoestrogenismo de duración prolongada. Para obtener el efecto benéfico en este aspecto específico se necesita alcanzar niveles hormonales cercanos (No necesariamente los mismos) a los observados en la premenopausia; en la osteoporosis los resultados son independientes de la vía de administración del medicamento. Aunque discutido, es probable que el empleo prolongado de estrógenos sea recomendable para prevenir en forma óptica el desarrollo de osteoporosis 9.
Siempre que se trata de prevenir la pérdida de la masa ósea, además de la terapia estrogénica hay que hacer cambios en el estilo de vida (no fumar, realizar ejercicio). En estos casos es también es necesario garantizar una ingesta diaria de calcio de 1000 a 1200 mg/día. 13
Casi siempre usados en combinación estrógenos para pacientes que preservan el útero, los progestágenos también tienes acción benéfica sobre la masa ósea. Existen pocos trabajos sobre el efecto óseo del uso exclusivo de los progestágenos. La noretindrona puede prevenir la pérdida de hueso, no obstante, lo mismo no ha sido demostrado para la medroxiprogesterona. Independientemente de todo es un hecho que el uso de progestágenos no altera el efcto benéfico de los estrógenos sobre el tejido óseo e inclusive es posible que exista efecto sinérgico entre tipos de hormonas 14.
Existe relación entre la masa ósea "sistémica" y la observada a nivel de los maxilares. Las pacientes con osteoporosis también tienen disminuida la cantidad de hueso en la mandíbula, esto es particularmente evidente en pacientes adónticas. 15
Además de sus beneficios óseos sistémicos, la terapia estrogénica también tiene efecto positivo sobre la salud dental. El uso de estrógenos en las pacientes postmenopaúsicas previene la pérdida de piezas dentales y disminuye la necesidad de usar prótesis, esto debido a que reducen la pérdida de hueso alveolar en este tipo de pacientes. 15
El tratamiento estrogénico sin administración de progestágeno a mujeres que preservan el útero aumenta de manera significativa el riesgo relativo (2 a 8 veces) de presentar hiperplasia endometrial y con mucha menor frecuencia la posibilidad de desarrollar adenocarcinoma de endometrio. El riesgo de presentar hiperplasia endometrial después de un año de usar estrógenos conjugados solos (0.625 mg/día) es aproximadamente del 20%. 12

Si bien el uso exclusivo de estrógenos aumenta el riesgo de cáncer de endometrio, la mortalidad global por esta neoplasia no se incrementa. Esto se debe a que la mayoría de los carcinomas de endometrio inducidos por la terapia estrogénica de reemplazo son bien diferenciados. No obstante, esto último no justifica el uso inadecuado de la terapia estrogénica de reemplazo sin administración de progestágeno. 12

Las pacientes postmenopaúsicas tienen mayor riesgo relativo de tener un desenlace fatal a consecuencia de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica que por el desarrollo de algún tipo de cáncer. Sin embargo, la posibilidad de presentar cáncer mamario es uno de los factores que determina que las pacientes no acepten o usen terapia hormonal durante periodos prolongados. 9

La asociación entre cáncer de mama y terapia hormonal de reemplazo es aún muy controversial. La mayoría de los estudios concluyen que el tratamiento sustitutivo con estrógenos a corto plazo (menos de cinco años) no incrementa el riesgo de desarrollar cáncer mamario; sin embargo, algunos reportes señalan que dicho riesgo sí se incrementa cuando se utilizan por 10 años o más (riesgo relativo de 1.3-1.9). Es importante señalar que no todos los autores llegan a estas conclusiones, y más aún, no existe un consenso en relación a si ciertos subgrupos de mujeres, como por ejemplo aquéllas con historia familiar directa de cáncer de mama, deben o no recibir terapia con estrógenos. A diferencia de lo que sucede con el endometrio, la adición de progestágenos a la terapia estrogénica al parecer aumenta el índice de intercambio celular a nivel del tejido mamario, aunque esto es también controversial. 8,12

Se requiere más estudios que aclaren si existe un incremento en el riesgo de cáncer de mama en mujeres tratadas con estrógenos en la postmenopausia, sobre todo a largo plazo. Mientras esto sucede, es importante no olvidar los beneficios establecidos de la terapia hormonal de reemplazo como la disminución en el riesgo de enfermedad arterial coronaria, que es la principal causa de muerte en estas etapas de la vida 1.

En cuanto a los efectos metabólicos adversos, los estrógenos administrados por vía oral se han asociado con incremento en los niveles circulantes de hormonas del crecimiento (GH) y disminución del factor de crecimiento semejante a la insulina tipo 1 (IGF-1) Estos cambios pueden estar asociados con la existencia de insulinorresistencia, pero aún no se ha comprobado que la terapia hormonal de reemplazo produzca alteraciones importantes en el metabolismo de los carbohidratos 16.

La administración de estrógenos por vía oral disminuye la síntesis de ácidos biliares e incrementa los niveles de colesterol en la bilis, lo cual favorece la litiasis vesicular. La posibilidad de que se efectúe colecistectomía aumenta con la duración del tratamiento y no se elimina por completo después de suspederlo. Es muy probable que los estrógenos por vía parenteral carezcan de estos efectos biliares adversos 9.

¿CUAL ES EL MEJOR REGIMEN TERAPEUTICO?

Obviamente el régimen de tratamiento ideal es el que produce niveles y efectos hormonales lo más parecidos a los observados en la época reproductiva.

El esquema terapéutico debe proporcionar dosis estables del medicamento y producir concentraciones séricas de estradiol de aproximadamente 40 a 60 pg/mL. Además, la relación estradio: estrona (E 2:E1) debe ser1.0. 9

Desde el punto de vista clínico el tratamiento hormonal debe ser suficiente para eliminar los síntomas vasomotores y la atrofia urogenital. A largo plazo, la terapia hormonal adecuada debe ser capaz de mejorar la calidad de vida y prevenir las secuelas del hipoestrogenismo como la osteoporosis y la enfermedad cardiovascular.

El tratamiento ideal no debe tener efectos clínicos indeseables ni producir trastornos metabólicos. Además debe ser fácil de usar y tener aceptación prolongada por parte de la paciente.

VIAS DE ADMINISTRACION

La vía oral ha sido ampliamente usada durante muchos años, usando principalmente estrógenos equinos conjugados. Esta forma de uso ha demostrado ser totalmente efectiva para aliviar el hipoestrogenismo, sin embargo, el empleo de estrógenos por vía oral tiene efectos secundarios importantes.

Las cremas y los anillos vaginales son otra forma de administración de estrógenos. En dosis bajas son totalmente suficientes para corregir la atrofia genital. La hormona se absorbe fácilmente a través del epitelio vaginal y produce concentraciones fisiológicas a nivel sérico cuando se aplica en dosis elevadas, pero los niveles pueden ser notoriamente variables. El uso de dosis que producen concentraciones séricas importantes de estrógenos tiene las mismas implicaciones que el uso enteral de estrógenos. En términos generales el uso de cremas o anillos vaginales con estrógenos es incómodo para las pacientes y está poco difundido 9.

El estradiol puede administrarse mediante implantes subcutáneos que tienen periodos de duración de 4 a 12 meses. Esta forma de aplicación produce niveles adecuados de estrógenos pero las variaciones en las concentraciones séricas pueden ser muy importantes. Por otra parte, se requiere de un procedimiento quirúrgico aunque sea mínimo para su colocación o remoción en caso de presentarse efectos colaterales. 9

La administración transdérmica de estrógenos se ha hecho cada vez más aceptada. Puede aplicarse mediante geles, de esta manera se obtienen niveles fisiológicos de estrógenos y mejoría en los síntomas del climaterio sin alteraciones en la síntesis hepática de proteínas. Con esta forma administración también se han observado efectos benéficos sobre la masa ósea. Con los geles se obtienen niveles séricos de estrógenos muy variables pero son una opción aceptable de tratamiento. 9

Los sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS) tienen los mismos beneficios de la aplicación cutánea pero eliminan los inconvenientes de la unción de medicamentos. Por otra parte, la aplicación del medicamento mediante este tipo de parche reúnen la mayoría de los requisitos terapéuticos. La cantidad de hormona que es liberada es constante y se observan sólo pequeñas variaciones en sus concentraciones séricas 9.
Quizás el mayor inconveniente de los TTS sean las reacciones secundarias a nivel local que se han atribuido al alcohol que se emplea para diluir el estradiol. Los parches con sistema de matriz que tienen incorporado el estrógeno en el adhesivo evitan el uso de alcohol y pueden tener ventajas sobre los otros preparados 17.

Los parches producen niveles fisiológicos de estrógenos con mínimos efectos a nivel hepático. Se ha comprobado que tienen efecto benéfico sobre el tejido óseo. Algo similar se ha comprobado en el sistema cardiovascular. Aunque los cambios en los lípidos plasmáticos que se obtienen después de administrar estrógenos por vía transdérmica no son permanentes, el efecto benéfico a nivel cardiovascular si suele ser persistente. Esto indica que las modificaciones en los lípidos no son las únicas responsables del efecto protector de los estrógenos. 9

PROTOCOLOS DE TRATAMIENTO

Los esquemas de tratamiento dependen de las necesidades médicas de las pacientes, pero la meta primordial que consiste en obtener una aceptación prolongada del uso de la terapia hormonal.

Las mujeres que han sido sometidas a histerectomía sólo requieren el uso continuo de estrógenos. En pacientes que preservan el útero es indispensable la administración de concomitante de progestágeno para evitar el riesgo de neoplasia endometrial. El progestágeno no tiene efecto significativo sobre el riesgo de desarrollar carcinoma mamario. 12


El protocolo de administración continua de estrógeno mas progestágeno (c.g. estrógenos conjugados mas acetato de medroxiprogesterona) brinda beneficios prácticos a las pacientes. Si las mujeres ya se encontraban en etapa postmenopaúsica, la mayoría de ellas continúa sin menstruar después de un año de tratamiento. Por otra parte, este esquema produce los efectos deseados sobre el endometrio y las lipoproteínas plasmáticas. Por las razones anteriores se ha observado una aceptación y seguimiento prolongados con el uso de este protocolo. Una variante de este esquema de tratamiento es el uso continuo del estrógeno con la administración del progestágeno durante tres días de cada semana (v.g. fines de semana). 18,19

El esquema más común de administración de estrógeno más progestágeno es el uso cíclico de los mismos. Esta protocolo produce ciclos menstruales regulares y es generalmente bien aceptado por mujeres que aún no son menopáusicas. Una alternativa para el uso cíclico de terapia hormonal es la administración de estrógenos durante periodos de tres meses seguidos del uso de progestágeno durante los últimos días del ciclo de tratamiento. Con este esquema las pacientes presentan hemorragia por suspensión de los medicamentos solo cuatros veces al año. Esta forma de manejo puede aumentar la aceptación del tratamiento, disminuye el volumen de sangre que se pierde y se asocia con un riesgo mínimo de hiperplasia endometrial. 20

PROBLEMAS CLINICOS Y SEGUIMIENTO

El mayor problema con el uso de la terapia hormonal de reemplazo para manejar la patología del climaterio es la suspensión del tratamiento. En estas circunstancias es básica la información extensa para las pacientes. Entre más alto es el nivel cultural y el conocimiento de las mujeres sobre los problemas patológicos que se asocian al climaterio, mayor es la posibilidad de que usen los medicamentos de manera adecuada. 1

Se ha observado que sólo aproximadamente 30% de las mujeres que inician la terapia hormonal continúan usándola después de un año de seguimiento. De las que usan los medicamentos, aproximadamente el 70% lo toman de manera correcta y regularmente. Casi 30% de las pacientes que reciben prescripción de terapia de reemplazo no ha usado nunca los medicamentos. 1

Otro factor que influye notoriamente es la preparación profesional del médico. La prescripción de terapia hormonal es mayor entre especialistas que la vista en los que manejan medicina familiar. 1

En mujeres que ya se encontraban en la menopausia la existencia de hemorragia genital es un causa frecuente de abandono de la terapia. Cuando se presentam episodios de hemorragia anormal está indicada la búsqueda de patología endometrial. En estos caso es útil el ultrasonido transvaginal. Cuando el espesor del endometrio medio en corte longitudinal es 5 mm la posibilidad de que exista un problema maligno es prácticamente inexistente. 21

Un solo episodio de hemorragia anormal no indica la realización de una biopsia. Ante la repetición del problema o en presencia de espesor endometrial 5 mm se recomienda practicar el procedimeinto. En término generales la toma de la muestra con cánula de Pipele da la misma sensibilidad y especificidad a la observada cuando la muestra se obtiene mediante legrado. En casos seleccionados es indispensable realizar evaluación histeroscópica si la hemorragia anormal es persistente o no se logra explicar por los métodos mencionados previamente. 21


La aparición de síntomas semejantes a los observados en el síndrome premenstrual es otro de los problemas que pueden aparecer durante el uso de estrógenos. Generalmente se deben a sobredosificación. No son causa habitual de suspensión del tratamiento y generalmente se tratan disminuyendo la dosis del fármaco o mediante la administración de progesterona. 21

Los progestágenos también producen efectos secundarios que pueden ocasionar el abandono del tratamiento. Es posible que haya sedación, síntomas depresivos y también datos similares a los encontrados en el síndrome premenstrual. Estas últimas molestias generalmente se asocian al uso de progestágenos sintéticos. Algunas opciones son el cambio de medicamento o en la posología, en ocasiones se recomienda el uso de progesterona natural 21.

COROLARIO

El cese de la función gonadal de la mujer se asocia con cambios importantes no sólo en el ámbito reproductivo sino a nivel sistémico. Esta etapa de la vida generalmente se ve afectada por la aparición de enfermedades incapacitantes y potencialmente mortales (p.ej., osteoporosis y enfermedad cardiovascular.

En la actualidad el manejo hormonal del hipoestrogenismo es capaz de tratar efectivamente la sintomatología que se le asocia. La terapéutica con estrógenos previene secuelas graves a largo plazo y mejora notoriamente la calidad de vida de las pacientes que usan.

Utilizada adecuadamente la terapia con estrógenos no aumenta el riesgo de cáncer de endometrio. En términos generales, se tiende a adoptar la vía parenteral de administración de medicamentos; para pacientes que conservan el útero la terapia continua con estrógenos más progestágenos parece aumentar la aceptación y persistencia del tratamiento.

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Fuente
Biblioteca Virtual en Salud de México en http://bvs.insp.mx/bvs_mx/E/ehome.htm

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