Depresión - Biología de los Trastornos Afectivos

F.A. Pérez Arnau
Psiquiatra coordinador. Centre de Salut Mental Prat de Llobregat. Sant Joan de Déu. Serveis de Salut Mental. Barcelona

INTRODUCCIÓN

Se acepta que la etiopatogenia de los trastornos afectivos (depresión-manía), como la de otros trastornos psiquiátricos, debe ser multifactorial, existiendo factores genéticos/biológicos y también psicosociales (personalidad, acontecimientos vitales, soporte social...). Así, podríamos hablar de unos factores predisponentes, otros precipitantes y otros más mantenedores del trastorno depresivo, que habrá que tener en cuenta en la exploración y en el momento de planificar el tratamiento.

Según nos refiramos a una depresión reactiva, una distimia, un trastorno depresivo mayor o una melancolía, el peso se decantará hacia uno u otro de los factores etiológicos.

Así, en la depresión mayor melancólica, que se considera un trastorno eminentemente "endógeno" y que es el que presenta una clínica de mayor gravedad, se piensa que la influencia de factores genético-biológicos es determinante en su inicio y evolución.

Ya Hipócrates reconoce en su Corpus hippocraticum un tipus melancholicus inclinado a padecer melancolía, de especial incidencia en primavera y otoño, y cuya causa relaciona con una patología de los humores básicos y concretamente con un exceso o alteración de la bilis negra (Lewis, 1967).

Desde entonces las descripciones clínicas y clasificaciones han ido perfilando mejor la clínica de los trastornos afectivos, pero no ha sido hasta hace pocas décadas, en que el inicio de los primeros tratamientos antidepresivos eficaces, en los años cincuenta, propicia las primeras teorías biológicas de la depresión, favorecidas por las progresivas anomalías biológicas detectadas en las depresiones endógenas (tabla I).

PRIMERAS HIPÓTESIS BIOLÓGICAS DE LA DEPRESIÓN

La bioquímica es uno de los campos más fructíferos en el estudio de la biología de la depresión, aunque los hallazgos no permitan ser concluyentes.

Desde que se sientan las primeras bases del conocimiento funcional del sistema nervioso central, surgen las primeras hipótesis biológicas de la fisiopatología de los trastornos afectivos y de los posibles mecanismos de acción de los fármacos antidepresivos.

Las primeras hipótesis biológicas valorables fueron la de la deficiencia catecolamínica (Schildkraut, 1965; Bunney y Davis, 1965) y la hipótesis de la deficiencia indolamínica (Coppen, 1967; Lapin y Oxenkrug, 1969).

La hipótesis de deficiencia catecolamínica se basaba en la observación de que muchos fármacos con efecto estimulante-antidepresivo (DOPA, anfetaminas, salbutamol, antidepresivos tricíclicos...) tenían un efecto activador de la noradrenalina (NA) y aumentaban la concentración sináptica de este neurotransmisor, mientras que otras sustancias que producían depleción de NA (reserpina, alfametildopa, propranolol, alfametilparatirosina) producían síntomas depression-like.

Esta hipótesis postulaba, en síntesis, que la depresión sería el resultado de un déficit central de NA, y que la manía podría deberse a un exceso cerebral de este neurotransmisor.

La hipótesis indolamínica refería que el déficit cerebral de serotonina (5-HT) era responsable de la enfermedad depresiva, basándose en el hallazgo de que la utilización como antihipertensivo de la reserpina, alcaloide que vacía los depósitos intraneuronales de 5-HT, provocaba depresión en un porcentaje elevado de pacientes hipertensos (Goodwin y Bunney, 1971); por otro lado, fármacos que aumentaban la 5-HT sináptica, como la 5-hidroxitriptamina (5-HTP), el l-triptófano (TRP) o algunos antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) mejoraban la sintomatología depresiva.

Además, existe la evidencia de que la mayoría de medicación antidepresiva y también la terapia electroconvulsiva tienen un profundo efecto en el sistema neurotransmisor catecolamínico e indolamínico (Murphy et al, 1978; Carlsson y Linqdvinst, 1978; Charney et al, 1981).

De las observaciones señaladas no era ilógico concluir las hipótesis referidas; sin embargo, estas hipótesis no explicaban la falta de eficacia inmediata de los tratamientos antidepresivos, a pesar de los rápidos efectos de diversos antidepresivos para aumentar las concentraciones sinápticas de 5-HT y de NA.

Además, sustancias que de forma similar afectan presinápticamente a la función monoaminérgica, caso de la anfetamina y la cocaína, no son antidepresivos eficaces.

Por otro lado, la deficiencia de NA o de 5-HT, o bien de los metabolitos en líquido cefalorraquídeo (LCR), sangre u orina, no han sido consistentemente demostradas en los pacientes depresivos. (Charney et al, 1981), a pesar de los esfuerzos desarrollados por múltiples investigaciones en refrendar estas hipótesis.

Los importantes trabajos iniciales de M. Asberg (1976) que muestran una disminución clara del metabolito primario de la 5-HT, el 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) en LCR de un grupo de pacientes depresivos con mayor riesgo suicida o con conducta impulsiva, no son confirmados por otros estudios (Koslow et al, 1983; Gerner et al, 1984), y por otro lado también se ha observado una disminución del 5-HIAA en otros diagnósticos no afectivos (Asberg et al, 1987; Roy et al, 1990).

Actualmente sabemos que no es posible que una hipótesis tan simplista, como es la de la carencia única de uno u otro neurotransmisor, pueda explicar la etiopatogenia de los trastornos afectivos más endógenos.

El avance de estos últimos años en el conocimiento de la compleja regulación de la síntesis de los neurotransmisores y de su liberación a nivel sináptico, los datos ofrecidos por las determinaciones de los receptores pre y postsinápticos y las interacciones de estos receptores con los sistemas de segundos y terceros mensajeros, así como las relaciones de los diferentes neurotransmisores entre sí y con otras sustancias, entre otros hallazgos, obligan a modificar estas hipótesis biológicas primarias sobre la fisiopatología de los trastornos afectivos.

A pesar de que varios neurotransmisores (5-HT, NA, dopamina, GABA, acetilcolina) y neuropéptidos (somatostatina, vasopresina, colecistocinina, opioides endógenos y corticoliberina) se relacionan actualmente de una forma directa o indirectamente en la patogenia de los trastornos afectivos, las sustancias que siguen estando más implicadas en investigaciones recientes continúan siendo los neurotransmisores noradrenérgicos, y sobre todo la 5-HT, aunque el modelo basado en la carencia de una u otra sustancia ha ido cediendo terreno a teorías basadas en el desequilibrio entre los sistemas de neurotransmisión y sobre todo en la desregulación de los receptores donde actúan y que regulan la actividad de dichos neurotransmisores.

NUEVAS LINEAS DE INVESTIGACIÓN EN LA ETIOPATOGENIA DE LOS TRASTORNOS AFECTIVOS

Disponemos en la actualidad de datos que indican que las alteraciones del sistema neurotransmisor pueden ocurrir por cambios en el número o sensibilidad de los receptores pre y postsinápticos en el sistema nervioso central, sin una alteración en la cantidad del neurotransmisor mismo. Las hipótesis basadas en la "deficiencia" de neurotransmisores han sido pues modificadas y se proponen nuevas hipótesis que implican al "receptor" de la acción antidepresiva.

Estas hipótesis establecen que la fisiopatología de la depresión podría estar más relacionada con una anormal regulación de la sensibilidad del receptor que con deficiencias en el neurotransmisor, y que el retraso en la presentación de los efectos terapéuticos del tratamiento antidepresivo estaría relacionado con alteraciones tiempo-dependientes en la sensibilidad de los receptores catecolamínicos e indolamínicos (Charney et al, 1981).

Un similar punto de vista de "hipótesis de desregulación" ha sido expresado también por Siever y Davis (1985), que proponen que en el trastorno afectivo los mecanismos homeostáticos que controlan la función del neurotransmisor estarían "desregulados" y que los agentes farmacológicos antidepresivos efectivos retorna rían el sistema a una regulación normal. Los receptores para neurotransmisores tienen como misión recibir mensajes químicos específicos y traducirlos en las correspondientes respuestas neuronales postsinápticas. Se cree que la superficie externa del receptor sirve para reconocer y unirse al transmisor químico, mientras que la superficie interna actúa como un transductor para efectuar los cambios intracelulares. Cada receptor tiene como mínimo dos componentes, uno de reconocimiento y otro efector, y existe un conjunto más o menos complejo de componentes intermedios en dependencia del tipo de receptor de que se trate. Serían los receptores, más que el neurotransmisor, los que van a determinar qué transmisor será el que actúe sobre una célula dada y si la acción resultante de esta acción será excitatoria o inhibidora.

Los receptores han pasado de ser considerados como estructuras rígidas a serlo como estructuras plásticas que responden básicamente a cambios en la homeóstasis del neurotransmisor.

En algunos casos el receptor está acoplado a la adenilciclasa, y la formación de AMPc iniciará una serie de cambios entre los que se incluyen la fosforilación de proteínas enzimáticas intracelulares o de la propia membrana; esto ofrece un mecanismo intracelular que amplifica o implica al primer mensajero en una secuencia de reacciones metabólicas intracelulares.

Otros tipos de acciones de transducción de los neurotransmisores son los de abrir canales de membrana para movimientos iónicos y otros movimientos moleculares, así como la liberación de hormonas y otros neurotransmisores o en la síntesis de proteínas.

Diferentes alteraciones relacionadas con los receptores pueden estar implicadas en la fisiopatología de los trastornos afectivos. Teóricamente la alteración puede encontrarse en el número o en la afinidad del propio receptor por el ligando, en el complejo receptor-efector, en el mecanismo de transducción de la correspondiente señal al efector, en el propio efector o en cualquiera de los procesos postsinápticos activados por dicho efectores.

De todas las posibilidades de alteración referidas, la del número de receptores ha sido la informada con más frecuencia, aunque también se han encontrado alteraciones en su afinidad.

Los receptores son proteínas cuya cantidad puede aumentar o disminuir sólo por síntesis o desgradación; al tratarse de un proceso que consume tiempo, esto podría ser la causa de la lenta acción terapéutica de los antidepresivos.

Se ha supuesto que los antidepresivos tricíclicos comunes inhiben inmediatamente el mecanismo de recaptación de NA y/o de 5-HT en la neurona presináptica, lo que originaría un incremento de la concentración de neurotransmisores en los receptores postsinápticos; en respuesta a ello la neurona postsináptica puede reducir el número de receptores y presumiblemente también su actividad (down regulation). La correlación encontrada por la investigación básica entre la down regulation de los receptores postsinápticos betaadrenérgicos y la respuesta clínica a los antidepresivos es probablemente en la actualidad uno de los pocos datos que sugiere un papel directo del sistema noradrenérgico en la depresión.

Debido a la existencia de autorreceptores inhibidores en la neurona presináptica, el incremento en la concentración del neurotransmisor en el espacio intersináptico disminuirá la liberación del mismo.

Los estudios realizados sobre receptores alfa-2 en plaquetas (modelo periférico del sistema noradrenérgico) han mostrado resultados aparentemente contradictorios. La activación de los receptores alfa-2 producirá una disminución de la NA liberada. Se ha detectado un incremento de estos receptores en pacientes depresivos frente a controles (García Sevilla et al, 1981 y 1987; Siener y Uhde, 1984; Piletz et al, 1990), si bien otros estudios no encuentran estas diferencias (Wood y Coper, 1982; Siever et al, 1987).

Las últimas consecuencias de estos desplazamientos del equilibio entre la concentración del neurotransmisor y la sensibilidad del receptor postsináptico y presináptico aún no están claras.

A estas modificaciones del receptor, secundarias a cambios en su activación por el neurotransmisor correspondiente, hay que añadir otras denominadas heterostáticas, en las que la modulación del receptor no se debe o no se acompaña de cambios en la síntesis, liberación o metabolismo del neurotransmisor en la porción presináptica de la neurona.

Estas alteraciones receptor-receptor pueden ejercerse a través de un circuito local, entre sinapsis adyacentes situadas en la misma dendrita, o bien a través de un comodulador común, o sea con interacciones entre receptores situados en la misma sinapsis.

Las hipótesis de la desregulación y de la sensibilidad del receptor proponen, en síntesis, que deficiencias funcionales en la neu-rotransmisión pueden ocurrir con un contenido normal de neurotransmisores, y han sido planteadas frente a la falta de estudios concluyentes para identificar una clara evidencia de las deficiencias catecolamínicas e indolamínicas en los pacientes depresivos (Heninger et al, 1990), y en el contexto de una continuada muestra de que estas deficiencias se hallan implicadas en la fisiopatología de los trastornos afectivos y en la acción terapéutica a los fármacos antidepresivos.

Bibliografía general

Asberg M, Traksman L, Thoren P. 5-HIAA in the cerebrospinal suicide predictor. Arch Gen Psychiatry 1976; 33: 1.195-1.197.

Asberg M, Schalling D, Traksman L, Bendz L, Wagner A. Psychobiology of suicide, impulsivity and related fenomena. En: Meltzer MY, ed. Psychopharmacology: the third generation of progress. Nueva York: Raven Press, 1987; 655-663.

Carlsson A, Lindqvist M. Effects of antidepressant agents on the synthesis of monoamines. J Neural Trans 1978; 45: 73-91.

Coppen A. The biochemistry of affective disorders. Br J Psychiatry 1967; 113: 1.237-1.264.

Charney DS, Menekes DB, Heninger GR. Receptor sensitivity and the mechanism of action of antidepressant treatment. Arch Gen Psychiatry 1981; 38: 1.160-1.180.

Delgado PL, Price LH, Heninger GR, Charney DS. Neurochemistry. En: Paykel ES, ed. Handbook of affective disorders. Nueva York: Paykel ES, 1992.

García Sevilla JA, Zis AP, Hollongs Worth PJ, Greden JF, Smith CB. Platelet al-pha-2-adrenergic receptors in major depressive disorder: binding of tritiated clonidine before and after tricyclic antidepressant drug teatment. Arch Gen Psychiatry 1981; 38: 1.327-1.333.

García Sevilla JA, Udina C, Fuster MJ, Álvarez E, Casas M. Enhanced binding of (3H)-adrenaline to platelets of depressive patients with melancholia: effect of long-term clomipramine treatment. Acta Psychiatr Scand 1987; 75: 150-157.

Gerner RM et al. Cerebrospinal fluid neurochemistry in depressed, mania, and schizophrenic patients, compared normal controls. Am J Psychiatry 1984; 141: 1.530-1.547.

Goodwin PK, Bunney WE. Depression following reserpine: a re-evalution. Seminars in Psychiatry 1971; 3: 435-448.

Heninger GR, Charney DS, Delgado PL. Neurobiology of treatments for refractory depression. En: Tasman A, Glodfinger SM, Kaufman CA, eds. Review of psychiatry. Vol. 9. Washington, DC: American Psichiatric Press, 1990; 33-58.

Koslow SH et al. CSF and urinary biogenic amines and metabolites in depression and mania. Arch Gen Psychiatry 1983; 40: 99-110.

Lapin JP, Oxenkrug GF. Intensification of the central serotonergic processes as a possible determinal of the thymoleptic effects. Lancet 1969; 1: 132-136.

Murphy DL, Campbell I, Costa JL. Current status of the indoleamine hypothesis of the affective dissorders. En: Lipton MA, Dimascio A, Killiam KF, eds. Psychopharmacol: a generation of progress. Nueva York: Raven Press, 1978; 1.235-1.247.

Piletz JE, Halaris A, Saran A, Marler M. Elevated 3-H- para-aminoclonidine binding to platelet purified plasma membranes from depressed patients. Neuropsychopharmacology 1990; 3: 201-210.

Roy A, Virkkunen M, Linnoila M. Serotonin in suicide, violence and alcoholism. En: Coccaro EF, Murphy DL, ed. Serotonin in major psychiatric disorders. Am Psychiat Press. Washington, DC: American Psychiatric Press, 1990; 187-208.

Schildkraut JJ. The cathecolamine hypothesis of affective disorders: a review for supporting evidence. Am J Psychiat 1965; 122: 509-522.

Siever LJ, Davis L. Overview: toward a dysregulation hypothesis of depression. Am J Psychiat 1985; 142: 1.017-1.031.

Siever LJ, Uhde TW. New studies and perspectives on the noradrenergic receptor system in depression. Effects of the alpha-2-adrenergic agonist clonidine. Biol Psychiatry 1984; 19: 131-156.

Siever LJ. The role of noradrenergic mechanisms in the etiology of the affective disorders. En: Meltzer MY, ed. Psychopharmacology: the third generation of progress. Nueva York: Raven Press, 1987; 493-504.

Wood K, Coppen A. Alpha-2-adrenergic receptors in depression. Lancet 1982; 1: 1.121-1.122.

Fuente:
JANO - Viernes 19 Febrero 1999. Volumen 56 - Número 1288 p. 57

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