Cáncer de Próstata en Estadio II

El cáncer de la próstata en estadio II se define mediante los siguientes sistemas de estadificación:

El sistema de Clasificación TNM del Comité Estadounidense Conjunto sobre el Cáncer (AJCC, por sus siglas en inglés):
- T1a, N0, M0, G2–4.
- T1b, N0, M0, cualquier G.
- T1c, N0, M0, cualquier G.
- T1 (no se ha especificado más a fondo), N0, M0, cualquier G.
- T2, N0, M0, cualquier G.
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Sistema de estadificación de Jewett: estadio A2 o B1 o B2.

Nota: las versiones anteriores del sistema de estadificación del AJCC describió un grado del tumor como moderadamente diferenciado, mal diferenciado, o no diferenciado, pero ya no se utilizan estos términos. G2 es el equivalente de moderadamente diferenciado y G3–4 es el equivalente de mal diferenciado y no diferenciado.]

Información sobre tratamiento para pacientes en los que la enfermedad tiene las siguientes clasificaciones TNM:

T1a, N0, M0, G2–4.

T1b, N0, M0, cualquier G.
T1c, N0, M0, cualquier G.
T1 (no se ha especificado más a fondo), N0, M0, cualquier G.
T2, N0, M0, G1–2.

Se informó sobre un estudio en el cual 695 hombres con cánceres de la próstata bien diferenciados o moderadamente bien diferenciados recientemente diagnosticados en estadios clínicos T1b, T1c, o T2 fueron asignados de forma aleatoria para recibir una prostatectomía radical en lugar de conducta expectante.[1] A diferencia de los pacientes con cáncer de la próstata en los Estados Unidos, la mayoría de los hombres en este estudio habían sido diagnosticados clínicamente, en lugar de a través del tamizaje.

En un seguimiento medio de 6,2 años, la mortalidad específica en los casos de cáncer de la próstata fue 4,6% en el grupo con prostatectomía del estudio en comparación con 8,9% en el grupo de conducta expectante (P = 0,02);[1][Grado de comprobación: 1iiB] no obstante, la mortalidad general en los dos grupos fue similar (P = 0,31).[1][Grado de comprobación: 1iiA]

Después de 10 años, la diferencia en cuanto a la OS fue de aproximadamente 73% versus 68%; diferencia absoluta 5,0%; riesgo relativo de muerte 0,74 (intervalo de confianza [IC] de 95%; 0,56 a 0,99). Este beneficio estuvo restringido a los hombres menores de 65 años al momento de la cirugía (P = 0,01 en un análisis planificado de subconjunto del efecto de la edad en la eficacia del tratamiento).[2]

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Se llevó adelante un subestudio sobre la calidad de vida de 326 de los hombres en el estudio aleatorio.[3] Los hombres completaron cuestionarios en un promedio de aproximadamente 4 años después del ingreso al estudio. Las diferencias principales en cuanto a los síntomas entre los dos grupos fueron en la función sexual y la función urinaria.

En los grupos de cirugía y de conducta expectante, 80% en comparación con 45% de los hombres que respondieron al cuestionario expresaron que casi nunca o nunca tuvieron erecciones suficientemente robustas para el coito sexual.

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Cuarenta y nueve por ciento de los hombres en el grupo de prostatectomía tuvo pérdidas urinarias al menos una vez por semana, 43% utilizaba elementos protectores periódicamente y 14% utilizaba pañales o bolsas urinarias en comparación con 21%, 10% y 1%, respectivamente, en el grupo de conducta expectante; no obstante, los hombres en el grupo de conducta expectante presentaron síntomas más obstructivos (por ejemplo, síntomas graves según el Índice Norteamericano de Síntomas Urológicos de 7% en el grupo de conducta expectante en comparación con 10% en el grupo de prostatectomía y síntomas moderados 42% en comparación con 24%).[3][Grado de comprobación: 1iiC]

Un ensayo aleatorio previo que comparó la prostatectomía radical en el momento del diagnóstico a la conducta expectante (observación cautelosa con terapia cuando resulte necesario) en cánceres en estadio I y II, no mostró una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia;[4] sin embargo, el ensayo con 95 pacientes no fue lo suficiente grande para excluir una pequeña pero médicamente significativa diferencia en la OS, ni tampoco incluyó información para medir el tiempo hasta la evolución supervivencia específica del cáncer y la calidad de vida.

Con frecuencia, se considera que los cambios en las tasas basales de PSA son marcadores tumorales de evolución. Aún cuando un marcador tumoral o característica, se encuentre invariablemente relacionado con un riesgo alto de evolución de cáncer de próstata o defunción, este podría ser un predictor precario y por tanto de poca utilidad al tomar una decisión terapéutica.

Por ejemplo, el PSA basal y la tasa de cambios en el PSA se relacionó con una metástasis subsiguiente o muerte por cáncer de próstata en un cohorte con 267 hombres con cáncer de la próstata clínicamente localizado a los que se le manejó mediante conducta expectante en el brazo de control de un ensayo aleatorizado, en el que se comparó la prostatectomía radical con la conducta expectante. [5,6]

Sin embargo, la precisión de clasificar a los hombres en grupos cuyos cánceres permanecieron inactivos versus aquellos que evolucionaron, fue precaria en todas las etapas de PSA o tasa de cambio en el PSA en las que fueron examinados.

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Sin embargo, un ensayo aleatorizado controlado mediante placebo (MRC-PRO4) con un régimen a 5 años de bisfosfonato clodronato de primera generación en dosis orales altas (2.080 mg por día) no incidió de forma favorable ni en el tiempo en que se desarrolló metástasis ósea sintomática ni en la supervivencia.[7][Grado de comprobación: 1iA]

Opciones de tratamiento estándar:

1. Prostatectomía radical generalmente con linfadenectomía pélvica (con la técnica para la extirpación del nervio diseñada para conservar la potencia sexual o sin esta).[8-10] La prostatectomía radical puede ser difícil después de una resección transuretal de la próstata (TURP).

Puede considerarse la radioterapia posoperatoria para pacientes que se determina tienen penetración capsular o invasión vesicular seminal por parte de tumores al momento de la prostatectomía o presentan una cantidad apreciable de antígenos prostáticos específicos (PSA) más de 3 semanas después de la cirugía.[11-16] Dado que la duración del seguimiento en los estudios disponibles es aún relativamente breve, el valor de la radioterapia posoperatoria resta aún por determinarse.

No obstante, la radioterapia posoperatoria reduce la recidiva local.[17] Es necesaria la planificación minuciosa del tratamiento a fin de evitar la morbilidad.[11-16] Los estudios clínicos están en curso.

2. Conducta expectante del paciente, sin tratamiento inmediato adicional en pacientes seleccionados.[4,18]

3. Radioterapia de haz externo (EBRT).[19-23] La radioterapia profiláctica a los ganglios linfáticos de la pelvis que no están clínica o patológicamente comprometidos, no parecen mejorar la OS o la supervivencia específica al cáncer de la próstata (RTOG-7706).[24][Grado de comprobación: 1iiA]

A pesar de que el ensayo 9413 del Grupo Oncológico Radioterapéutico (RTOG-9413) mostró un aumento en la supervivencia sin evolución de la enfermedad a los 4 años en pacientes con un riesgo de implicación de los ganglios linfáticos estimado en un 15% que recibieron pélvica total en comparación con la radioterapia sola a la próstata, la OS y las tasas de fracaso del PSA, no fueron significativamente diferentes.[25,26][Grado de comprobación: 1iiDiii] Debe postergarse la radioterapia definitiva de 4 a 6 semanas después de la TURP para reducir la incidencia de estrechez.[27]

4. La EBRT junto con la terapia para supresión androgénica.[28,29] La radioterapia conformal de tercera dimensión (3D-CRT, por sus siglas en inglés) (70 Gy) comparada con la terapia para supresión androgénica con versus, sin un total de 6 meses de terapia de supresión del andrógeno ([AST]: combinación de la hormona luteinizante-hormona de liberación [LHRH] más flutamida) se ha comparado en un ensayo aleatorio de hombres con cáncer clínico en estadios I o II que tienen un riesgo elevado de evolución de la enfermedad (por ejemplo, PSA ?10 mg/ml o una puntuación de Gleason ?7).[30]

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Durante el ensayo, se asignaron 206 pacientes al azar y se les dio seguimiento por un promedio de 4,5 años. La tasa de OS estimada a 5 años en el grupo que recibió radiación solamente fue 78% (95% IC, 68%–88%) comparado con 88% (95% CI, 80%–95%) en el grupo que recibió radiación más AST (P = 0,04).[30][Grado de comprobación: 1iiA

La bicalutamida no ha mostrado mejorar la SG en pacientes con cáncer de próstata localizado o localmente avanzado. El programa Early Prostate Cancer, es un ensayo internacional, numeroso, aleatorio, controlado con placebo que comparó la bicalutamida (150 mg oral por día) más tratamiento estándar (prostactectomía radical, radioterapia o conducta expectante, dependiendo de los usos locales) con el tratamiento estándar solamente, en aquellos hombres con cáncer de próstata localizado o localmente avanzado (T1–2, N0/NX; T3–4, cualquier N; o cualquier T, N+).[31] Menos de 2% de los 8,113 hombres tuvieron enfermedad nodal conocida. Con una mediana de seguimiento de 7,4 años, no hubo diferencia en cuanto a la SG entre la bicalutamida y los grupos de placebo (cerca del 76% en ambos grupos [criterio de riesgo instantáneo = 0.99, 95% intervalo de confianza, 0,91–1,09; P = 0,89]).[31][Grado de comprobación: 1iA]

5. La implantación intersticial de radioisótopos (es decir yodo I-125, paladio e iridio) llevado a cabo mediante técnica transperineal ya sea con ecografía o guía por tomografía computarizada (CT) en pacientes cuidadosamente seleccionados con tumores T1 o T2a. El resultado a corto plazo en estos pacientes son similares a aquellos de la prostatectomía radical o EBRT.[32-34][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Una ventaja es que el implante se administra mediante cirugía en la oficina del cirujano. La tasa de preservación de la potencia sexual con los implantes intersticiales varían de un 86% a 92%,[32,34] comparada con la tasa de 10% a 40% con la prostatectomía radical o la tasa de 40% a 60% con la EBRT; sin embargo, en la mayoría de los pacientes se observa frecuencia urinaria, urgencia y menos común, retención urinaria, pero estas tienden a subsanar con el tiempo. En algunos casos podría observarse también ulceración rectal. En una serie, se observó una tasa de complicación de 10% en 2 años actuaria genitourinaria de grado 2 y se vio un riesgo de ulceración rectal del 12%. Este riesgo disminuyó según aumentaba la experiencia del cirujano y la modificación de la técnica de implante.[32] Es necesario dar seguimiento a estos pacientes a largo plazo para poder medir la eficacia y los efectos secundarios del tratamiento.

Las implantaciones retropúbicas a pulso con yodo I-125, se han relacionado a un incremento en el fracaso local y la tasa de complicación [35,36] y hoy en día se observa raramente.

6. Otros ensayos clínicos.

La información de tratamiento para pacientes en los que la enfermedad tiene las siguientes clasificaciones:

El sistema de Clasificación TNM del AJCC TNM: T2, N0, M0, cualquier G.
Sistema de estadificación de Jewett: A2 o B1 o B2.

La prostatectomía radical, EBRT e implantación intersticial externa de radioisótopos se usan en el tratamiento de cáncer de la próstata en estadio II, aparentemente con efectos terapéuticos similares. La prostatectomía radical y la radioterapia parecen producir tasas similares de supervivencia con hasta 10 años de seguimiento. Para pacientes bien seleccionados, la prostatectomía radical puede lograr una supervivencia de 15 años comparable a una población de edad correspondiente sin cáncer de la próstata.[18] Desafortunadamente, existe una falta de ensayos aleatorios comparativos de estos métodos de tratamiento con un prolongado seguimiento. A los pacientes con un único ganglio pequeño de cáncer palpable (T2a, N0, M0) les va mejor que a los pacientes en quienes la enfermedad es multiganglionar o que afecta los dos lóbulos de la glándula (T2c, N0, M0). A los pacientes en los que se comprueba que están libres de metástasis ganglionar por medio de una linfadenectomía pélvica les va mejor que a los pacientes en quienes no se realiza este procedimiento de clasificación; sin embargo, esto se debe a la selección de pacientes que tienen un pronóstico más favorable. Se deberán tener en cuenta los efectos secundarios de las diversas formas de terapia incluyendo impotencia, incontinencia y lesión intestinal para determinar el tipo de tratamiento emplear.

En un análisis conjunto retrospectivo, 828 hombres con cáncer de la próstata clínicamente localizado, fueron tratados con terapia inicial conservadora y subsiguientemente, con terapia hormonal administrada al tiempo de la evolución sintomática de la enfermedad. Este estudio mostró que los pacientes con tumores de grados 1 o grado 2 experimentaron una supervivencia específica de enfermedad del 87% a los 10 años y que su OS se aproximó muy cerca a la supervivencia esperada entre hombres de edades similares en la población general.[18] La decisión de dar tratamiento debe tomarse en el contexto de la edad del paciente, las enfermedades médicas relacionadas, y los deseos personales del paciente.

La función que desempeña la terapia hormonal adyuvante en los pacientes con enfermedad local avanzada, ha sido analizado por la Agencia para la Política del Cuidado e Investigación de la Salud (AHCPR, por sus siglas en inglés) (ahora llamada Agency for Healthcare Research and Quality). La mayoría de los pacientes tienen enfermedad más avanzada, pero los pacientes con tumores masivos T2b a T2c fueron incluidos en el grupo de estudio que revaluaba el papel de la terapia hormonal adyuvante en pacientes con enfermedad local avanzada. Las pruebas de los ensayos clínicos aleatorios, en los que se ha comparado la radioterapia versus radiación con supresión prolongada del andrógeno ya han sido publicados. El metaanálisis encontró una diferencia en la tasa de OS a 5 años que favorecía a la radioterapia más supresión continua del andrógeno (agonista LHRH u orquiectomía) en comparación a la radioterapia sola (CRI = 0,631; 95% IC; 0,479–0,831).[37][Grado de comprobación: 1iiA]

De la misma forma, un metaanálisis de siete ensayos controlados aleatorizados, en los que se comparó el tratamiento hormonal temprano (adyuvante o no adyuvante) con el diferido (LHRH agonista o antiandrógenos) en pacientes de cáncer de la próstata avanzado, bien hayan sido tratados mediante prostatectomía, radioterapia o conducta expectante, los pacientes presentaron una mejoría en cuanto a la mortalidad en general (RR = 0,86; 95% CI, 0,82–0,91).[38][Grado de comprobación: 1iiA]

La bicalutamida no ha mostrado mejorar la SG en pacientes con cáncer de próstata localizado o localmente avanzado. El programa EPC, es un ensayo internacional, numeroso, aleatorio, controlado con placebo que comparó la bicalutamida (150 mg oral por día) más tratamiento estándar (prostactectomía radical, radioterapia o conducta expectante, dependiendo de los usos locales) con el tratamiento estándar solamente, en aquellos hombres con cáncer de próstata localizado o localmente avanzado (T1–2, N0/NX; T3–4, cualquier N; o cualquier T, N+).[31] Menos de 2% de los 8,113 hombres tuvieron enfermedad nodal conocida. Con una mediana de seguimiento de 7,4 años, no hubo diferencia en cuanto a la SG entre la bicalutamida y los grupos de placebo (cerca del 76% en ambos grupos [criterio de riesgo instantáneo = 0,99, 95% intervalo de confianza, 0,91–1,09; P = 0,89]).[31][Grado de comprobación: 1iA]

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Los pacientes con enfermedad no metastásica localmente avanzada (T2–T4, N0–N1, M0) están en riesgo de presentar metástasis óseas y se están estudiando los bisfosfonatos a fin de reducir este riesgo. Sin embargo, un ensayo aleatorizado controlado mediante placebo (MRC-PRO4) con un régimen a 5 años de bisfosfonato clodronato de primera generación en dosis orales altas (2.080 mg por día) no incidió de forma favorable ni en el tiempo en que se desarrolló metástasis ósea sintomática ni en la supervivencia.[7][Grado de comprobación: 1iA]

Opciones de tratamiento estándar:

1. Prostatectomía radical generalmente con linfadenectomía pélvica.[8,9,39,40] Si lo permite la extensión tumoral, la disección anatómica que preserva los nervios necesarios para la erección podría evitar la impotencia postoperatoria en algunos pacientes.[10,39] Ya que en casi 40% a 50% de los hombres con enfermedad clínica limitada al órgano, se observa extensión patológica más allá de la cápsula prostática o márgenes quirúrgicos (es decir, enfermedad en estadio III patológico), se ha estudiado la función que desempeña la radioterapia adyuvante posprostatectomía. En un estudio aleatorio con 425 hombres con enfermedad patológica T3, N0, M0, la EBRT posquirúgica (60 Gy–64 Gy a la fosa pélvica, más de 30–32 fracciones) se comparó con la observación.[41]

El criterio de valoración principal era la supervivencia sin metástasis, un criterio de valoración que podría estar afectado por una serie de controles de PSA y por la preparación de la metástasis resultante ante un aumento del PSA. Esto pudo incidir en el sesgo del criterio de valoración principal en favor de la radioterapia, la cual estuvo relacionada con una tasa menor de aumento del PSA. Sin embargo, la supervivencia sin metástasis no fue estadísticamente diferente entre los dos grupos del estudio (P = 0,06). Después de una mediana de seguimiento de 10,6 años, la mediana de supervivencia fue de 14,7 años en el grupo bajo radioterapia versus 13,8 años en el grupo de observación (P = 0,16).[41][Grado de comprobación: 1iiA] Aún cuando las tasas de supervivencia no fueron estadísticamente diferentes, las tasas de complicaciones fueron substancialmente más altas en el grupo bajo radioterapia: las complicaciones en general fueron de 23,8% versus 11,9%, las complicaciones rectales fueron 3,3% versus 0%, y la estenosis uretral fue 17,8% versus 9,5%, respectivamente. La radioterapia posoperatoria sí reduce la recidiva local.[17] El papel de la terapia hormonal preoperatoria (neoadyuvante) no ha sido establecido.[42,43] También los cambios morfológicos inducidos por la ablación del andrógeno neoadyuvante, podrían complicar la evaluación de los márgenes quirúrgicos y el compromiso capsular.[44]

2. Radioterapia de Haz Externo. EBRT.[19-23,45] La radioterapia profiláctica a los ganglios linfáticos de la pelvis que no están clínica o patológicamente comprometidos, no parecen mejorar la OS o la supervivencia específica al cáncer de la próstata.[24][Grado de comprobación: 1iiA] Debe postergarse la radioterapia definitiva de 4 a 6 semanas después de la TURP para reducir la incidencia de estrechez.[27] Se debería tomar en consideración el uso de terapia hormonal adyuvante en aquellos pacientes que presentan tumores abultados T2b a T2c.[37]

3. Radioterapia de Haz Externa EBRT más terapia de supresión de andrógeno.[28,29]

4. Conducta expectante sin tratamiento adicional inmediato (en pacientes seleccionados).[4,18]

5. La implantación intersticial de radioisótopos (es decir, yodo I-125, paladio e iridio) hecha a través de una técnica transperineal ya sea con ecografía o CT se está llevando a cabo en pacientes con tumores T1 o T2a seleccionados cuidadosamente. Los resultados a corto plazo en estos pacientes que han sido cuidadosamente seleccionados son similares a aquellos de la prostatectomía radical o la EBRT.[32-34][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Una ventaja es que el implante es efectuado como cirugía externa. Se ha informado que la tasa de mantenimiento de la potencia sexual con los implantes intersticiales ha sido de 86% a 92%,[32,46] lo cual se compara con la tasa de 10–40% de la prostatectomía radical y 40 a 60% con la EBRT; sin embargo, los síntomas del tracto urinario como frecuencia, urgencia y en un menor grado la retención urinaria, han sido observados en la mayoría de los pacientes, pero estos ceden con el tiempo. También se han visto úlceras rectales. En una serie de dos años se observó una tasa de complicaciones genitourinarias de grado 2 del 10% y un riesgo del 12% de úlceras del recto. Este riesgo disminuyó proporcionalmente a medida que se modificó la técnica de implante y con la experiencia del técnico.[32] Es necesario dar seguimiento a estos pacientes a largo plazo para poder medir la eficacia y los efectos secundarios del tratamiento.

La implantación retropúbica a pulso con yodo I-125 apenas se hace porque ha sido relacionada con un aumento en las complicaciones y en la tasa de fracaso local.[35,36] Es muy raro que se haga hoy en día.

6. Radioterapia de Haz Externa. La EBRT, diseñada para disminuir la exposición de tejidos normales usando métodos como planificación de tratamiento conformado de 3-D basado en CT está en evaluación clínica.[47]

7. La criocirugía percutánea guiada por ecografía está en evaluación clínica.

Criocirugía es una técnica quirúrgica en desarrollo que consiste en la destrucción de las células de cáncer en la próstata por medio de un congelamiento intermitente del tejido de la próstata seguido por descongelamiento.[48][[Grado de comprobación: 3iiiC]][49,50][Grado de comprobación: 3iiiDiv] La criocirugía está menos establecida que la prostatectomía y sus resultados a largo plazo no están tan bien determinados como los de la prostatectomía o la radioterapia. Efectos tóxicos graves incluyen daño a la vejiga, problemas con la orina, impotencia sexual y daño al recto. La técnica de criocirugía está en evolución. La impotencia es un común en la criocirugía. La frecuencia de otros efectos secundarios y la probabilidad de control del cáncer después de un seguimiento de 5 años han sido diferentes según el centro que rinda el informe y las series son pequeñas en comparación con las de cirugía y la radioterapia.[49,50]

8. Otros ensayos clínicos, que incluyen ensayos de terapia hormonal neoadyuvante seguida de prostatectomía radical.[51,52]

Ensayos clínicos en curso

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage II prostate cancer. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

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Bibliografía

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Fuente
Instituto Nacional de Cáncer de los Estados Unidos
http://www.cancer.gov/