Vía de administración de fármacos en el control del dolor en el Paciente con Cáncer

Se prefiere la administración oral porque es conveniente y generalmente económica. Cuando los pacientes no pueden tomar medicamentos orales, se deber ofrecer otras vías menos invasoras (p. ej., rectal o percutánea). Los métodos parenterales deberán usarse sólo cuando los métodos más simples, menos exigentes y menos costosos son inapropiados o ineficaces. En general es aconsejable evaluar la respuesta del paciente a varios opioides orales diferentes antes de abandonar la vía oral en favor de estrategias anestésicas, neuroquirúrgicas u otras estrategias invasoras.

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RECTAL. Use esta vía segura, barata y eficaz para la administración de opioides y no opioides cuando los pacientes tienen náuseas o vómito. La administración rectal es inapropiada para el paciente que tiene diarrea, lesiones anales o rectales, o mucositis; que es trombocitopénico o neutropénico; que está incapacitado físicamente para colocarse el supositorio en el recto; o que prefiere otras vías.
PERCUTANEA (FENTANILO). Los parches disponibles actualmente han sido formulados para proveer analgesia que dure hasta 72 horas. Esta preparación no es adecuada para una valoración rápida de la dosis y debería usarse para un dolor relativamente estable cuando no haya probabilidad de que se necesiten disminuciones o incrementos rápidos de la dosis.
INYECCION INTERMITENTE O INFUSION CONTINUA. Las vías intravenosa y subcutánea proporcionan una entrega eficaz de los opioides. Cuando se infunde por estas vías, la metadona puede causar irritación de la piel.

La administración intravenosa proporciona un efecto analgésico rápido, pero la duración de la analgesia después de una dosis de bolo es más breve que la que se obtiene con otras vías. En los pacientes que requieren un continuo acceso intravenoso para otros fines, esta vía de administración puede ser la más económica y proporciona una concentración constante de analgésicos. Cuando no hay acceso intravenoso, la infusión subcutánea de opioides es una alternativa práctica para la casa.

ANALGESIA CONTROLADA POR EL PACIENTE (PCA, por sus siglas en inglés). Use PCA para ayudar al paciente a mantener independencia y control al hacer corresponder el insumo de fármacos con la necesidad de analgesia. El opioide puede ser administrado oralmente o por una bomba portátil destinada para suministrar el fármaco intravenosa, subcutánea o intraespinalmente.
INTRAESPINAL. Considere esta vía invasora para pacientes que desarrollan dolor obstinado o efectos secundarios intolerables con otras vías. El uso de vía epidural o intratecal requiere habilidad y pericia que podría no estar disponible en todas las situaciones. La tabla 6 presenta las ventajas y desventajas de la administración intraespinal.

La principal indicación para la administración a largo plazo de los opioides por vía intraespinal es el dolor obstinado en la parte inferior del cuerpo, particularmente dolor bilateral o central. La analgesia profunda es posible sin bloqueo del sistema motor, sensorial o simpático. Se puede combinar los anestésicos locales con opioides para su administración intraespinal.

Fármacos y vías no recomendadas

La tabla 7 presenta datos sobre los fármacos y las vías de administración no recomendados para el control del dolor del cáncer.

Efectos secundarios

Los clínicos que siguen a pacientes durante un tratamiento con opioides a largo plazo deben estar atentos a los posibles efectos secundarios y manejarlos según se necesite.

ESTREÑIMIENTO. Anticipe los efectos de estreñimiento de los analgésicos. Los opioides comprometen la función peristáltica del sistema gastrointestinal (un efecto secundario casi universal). Consecuentemente, las heces dentro de los intestinos se vuelven extremadamente deshidratadas. El factor básico en la profilaxis es el tomar medidas para mantener al paciente muy bien hidratado y así mantener las heces fecales bien hidratadas. Todos los pacientes usando opioides deben recibir recetas para un régimen programado de agentes (por ejemplo, docusato sódico) que suavicen las heces fecales. Los pacientes que no responden a este régimen, se pueden beneficiar de agentes osmóticos (solución de sorbitol al 70%, lactulosa, leche de magnesia), lubricantes (aceite mineral), laxantes que crean volumen (ejemplo, psilio), con hidratación correctamente administrada o laxantes catárticos suaves (por ejemplo, casantrol, sen). Los estimulantes catárticos (bisacodil, sen)pueden ser útiles en pacientes seriamente estreñidos, pero podrían resultar ineficaces en situaciones donde las heces se han desecado. El estreñimiento provocado por opioides es una causa frecuente de náusea crónica y se observa en entre el 40% y el 70% de los pacientes que toman opioides.[42] Este padecimiento parece estar relacionado con las dosis, se caracteriza por existir grandes diferencias entre pacientes, y es mediado por receptores de opioides tanto por mecanismos centrales como periféricos. Los opioides extienden el periodo de tránsito gastrointestinal y desecan el contenido intraluminal.[43] A diferencia de la náusea, no se suele desarrollar una tolerancia total a este efecto, y la mayoría de los pacientes se deben someter a una terapia con laxantes mientras tomen opioides. Una simple radiografía del abdomen puede servir para evaluar las proporciones de la carga fecal.[44]

Se enfatiza la prevención del estreñimiento producido por los opiodes, mediante la implementación de un programa regular con laxantes. Las recomendaciones sobre los tratamientos con laxantes se han basado principalmente en las experiencias y la observación clínicas. Generalmente se indica el uso de combinaciones de un senósido y un reblandecedor de heces como el docusato.[45] Las afirmaciones de que el fentanilo provoca menos estreñimiento que la morfina oral resultan interesantes, pero se deben confirmar en estudios prospectivos.[44,46,47] Un estudio reciente demostró que el uso de laxativos disminuyó en aquellos pacientes bajo fentanilo transdérmico en comparación con aquellos pacientes bajo tratamiento con morfina oral.[47] En cambio ya sea que esta disminución sea clínicamente significativa o no, o ya sea que la disminución en el uso de laxativo se relacione con la forma de administración en vez del tipo de opiode, necesita ser demostrado. En una serie de tamaño reducido, la rotación opioide de morfina a metadona provocó una reducción del estreñimiento.[48] Es posible la aparición de casos de estreñimiento grave provocado por opioides. En casos extremos se puede presentar como un íleo y una pseudooclusión intestinal grave.[49] Esto se puede solucionar rápidamente a los pocos días de la suspensión total de la administración de opioides, pero esa acción no suele ser posible cuando el paciente padece dolores derivados del cáncer. Su manejo, como en el caso de la náusea y el estreñimiento provocados por los opioides, se basa en el uso de agentes procinéticos gastrointestinales. El uso de antagonistas de opioides como la naloxona administrados por vía oral puede ser útil y se están realizando estudios para determinar la dosis óptima.[50,51] Aunque la biodisponibilidad oral de estos fármacos es muy limitada, se han dado casos de síndrome de abstinencia a los opioides cuando se han usado dosis más altas. (Consulte los sumarios del PDQ sobre estreñimiento, impacción, obstrucción intestinal y náusea y vómito, si desea obtener más información.)
NAUSEAS Y VOMITO. Aproximadamente entre un tercio y dos tercios de los pacientes que toman opioides padecen náuseas y vómito.[52-54] Esta es una complicación común de la exposición temprana a opioides y normalmente desaparece durante la primera semana de tratamiento. La cobertura antiemética adecuada durante la fase de iniciación de toma de opioides suele ser eficaz en la eliminación de este efecto secundario. La náusea por sí sola no indica que el paciente sea alérgico al fármaco en particular. En ocasiones, el paciente puede padecer náusea cuando se aumenta la dosis del opioide de forma significativa. En estos casos se debe poner un antiemético a disposición del paciente según lo necesite.
Existen tres mecanismos principales que provocan este efecto secundario de los opioides.[55] El mecanismo predominante parece ser la estimulación de la zona impulsora de quimiorreceptores, donde la dopamina es el neurotransmisor principal. Otro es la reducción de la motilidad gastrointestinal, incluyendo la evacuación gástrica retardada. La náusea debida a un aumento de la sensibilidad vestibular es poco común.
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Se han propuesto varios regímenes antieméticos para el manejo de la emesis inducida por opioides, pero son escasos los estudios prospectivos que los comparan.[55] Como agente de primera línea se suele recomendar la metoclopramida o la domperidona debido a que mejoran la motilidad gastrointestinal y a que son antidopaminérgicos.[55,56] La metoclopramida se puede administrar por vía oral o subcutánea usando dosis de 10 mg 4 veces al día o cada 4 horas, dependiendo de la intensidad de la náusea. También se deben ofrecer dosis de rescate cuando sea necesario. Una posible complicación de estos medicamentos son los efectos secundarios extrapiramidales. La incidencia de reacciones extrapiramidales con la domperidona es baja, pero este fármaco no está disponible en forma parenteral. Los antihistamínicos afectan a los receptores de histamina situados en el centro nervioso del vómito y en aferentes vestibulares. Normalmente estos se reservan para los casos en los que se sospecha la existencia de sensibilidad vestibular, la cual se manifiesta a menudo en forma de náusea provocada por el movimiento, o donde la obstrucción intestinal no permite el uso de agentes procinéticos gastrointestinales. En esta última instancia, también se puede usar haloperidol. Las fenotiazinas son otro grupo de antieméticos, pero sus efectos secundarios extrapiramidales y anticolinérgicos pueden limitar sus dosis. La clorpromazina posee un efecto antiemético modesto, pero cuenta con una alta incidencia de sedación, hipotensión postural y efectos secundarios anticolinérgicos. Por su parte, los derivados de piperazina, como la proclorperazina, son antieméticos más fuertes pero producen más efectos secundarios extrapiramidales. Los efectos secundarios anticolérgicos también limitan el uso de agentes anticolérgicos como el bromhidrato de hioscina (escopolamina)contra la náusea provocada por los opioides, particularmente en los pacientes con cáncer en etapa avanzada. Estos pacientes parecen ser más vulnerables a estos efectos secundarios. Aún no está claro el papel de los antagonistas de receptores 5-HT3, como la ondansetrona, en la reducción de la náusea inducida por los opioides.[57]

Parecen existir diferencias entre los pacientes en relación a los opioides que les causan náusea.[58] En esto se basa la estrategia de cambiar un opioide por otro cuando el primero provoca náusea persistente.[59,60] También se ha sugerido el cambio de vía de administración, específicamente de la oral a la parenteral, pero no existen grandes estudios que apoyen esta posición.[61]
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La náusea y el vómito pueden persistir a veces después de la fase de iniciación de la administración de opioides o aparecer de nuevo en pacientes que participan en tratamientos con opioides a largo plazo. También pueden volverse crónicos. Es necesario reconocer que la naturaleza del problema puede tener varias causas, ya que su manejo tiene como fines el identificarlas e intentar eliminarlas todas.[62] La náusea crónica se ha asociado con la acumulación de metabolitos de opioides activos.[35] Se han sugerido varias estrategias para tratar este problema, incluyendo el cambio de opioide y la reducción de la dosis en los casos en que se haya controlado bien el dolor.
EFECTOS COGNITIVOS DE LOS OPIOIDES. La contribución etiológica de los opioides al deterioro cognitivo y al delirio entre los pacientes con cáncer suele ser difícil de determinar. Esto es así particularmente en los pacientes con enfermedad en etapa avanzada, cuya vulnerabilidad base está asociada con el deterioro de varios sistemas, y en quienes la administración concurrente de otros agentes psicotrópicos puede complicar la evaluación de la etiología. Sin embargo, en la última década se ha informado cada vez con mayor frecuencia sobre la aparición de problemas cognitivos provocados por los opioides.[20,63-64] El deterioro mental en el contexto del delirio es sólo uno de sus efectos, entre los que también se incluyen los mioclonos, la hiperalgesia, los trastornos perceptuales y las convulsiones.[65] Aunque las características excepcionales, la gravedad potencial y el impacto del delirio contribuyen a su dominio en el espectro de disfunciones cognitivas relacionadas con los opioides, se han descrito efectos mentales y psicomotores más sutiles de estos fármacos. Para estudiar estos efectos se han utilizado pruebas neuropsicológicas en pacientes con cáncer menos avanzado,[66] pacientes con dolor crónico no maligno,[52,67] y voluntarios sanos.[68] En conjunto, los estudios de pruebas neuropsicológicas han logrado resultados poco precisos, habiendo detectado algunos deterioro relacionado con los opioides en ciertos aspectos de las funciones psicomotoras o cognitivas,[67,68] mientras que otros detectaron un deterioro mínimo o inexistente.[66,52] La experiencia clínica y algunos estudios sugieren que los pacientes acaban tolerando los efectos sedantes que acompañan al inicio de la terapia con opioides o a los aumentos de las dosis,[69] permitiendo que aquéllos que no cuenten con ningún impedimento físico, y que estén tomando dosis estables de opioides, realicen sin peligro actividades como manejar un vehículo.[66,70]
La reducción de la actividad cerebral colinérgica es uno de los mecanismos patofisiológicos potenciales básicos del delirio.[71-73] En el caso de la meperidina, se sospecha que la actividad anticolinérgica asociada con su metabolito activo, la normeperidina, es la base del deterioro cognitivo y del delirio que ocurren con la administración de este opioide.[74,75] Se han estudiado otros metabolitos de opioides en relación a la generación de estados neuroexcitatorios en modelos de animales de laboratorio y delirio en humanos. Una serie de estudios con animales ha mostrado estados neuroexcitatorios relacionados con los metabolitos de la morfina, morfina-3- glucurónido (M-3-G)[76] y normorfina-3-glucurónido, [77] y el metabolito de la hidromorfona, hidromorfona-3-glucurónido.[78] En un estudio de 36 pacientes con cáncer avanzado que recibían morfina realizado en un centro para enfermos terminales se estudiaron tanto los niveles de M-3-G como los de morfina-6-glucurónido (M-6-G) en relación al desarrollo de efectos secundarios, entre los cuales se incluían la náusea y el vómito en 10 pacientes y el deterioro cognitivo en 9.[79] Los niveles de creatinina y los de plasma de M-3-G, M-6-G y dosis revisadas de M-3-G y M-6-G eran más altos en los 19 pacientes con efectos secundarios, lo cual sugirió que el incremento de metabolitos de la morfina relacionados con el deterioro renal estaban asociados con la toxicidad del opioide, incluyendo su efecto de deterioro cognitivo. Existe amplia evidencia que demuestra el incremento de los niveles de metabolitos opioides en relación con el deterioro renal,[34,41,79-81] y algunos estudios han descrito una relación con características de neurotoxicidad, entre ellas el deterioro cognitivo.[64,79] Es posible que también se dé una acumulación de metabolitos de opioides en los casos de deshidratación, lo cual es un factor contribuyente según un estudio prospectivo sobre el delirio principalmente relacionado con los opioides.[82] El cambiar a otros opiodes es una estrategia para disminuir los efectos secundarios en los casos en que a la acumulación de metabolitos activos se le considere responsable de los efectos secundarios tales como mioclono generalizado, sedación, confución o náusea crónica.[13]

El enfoque de manejo general del delirio provocado por opioides requiere una evaluación multidimensional para determinar la presencia de otros factores contribuyentes potencialmente tratables como la deshidratación, la toma de otros medicamentos de acción central, la sepsis y la hipercalcemia.[63,82,83] La experiencia clínica sugiere que la presencia de alucinaciones táctiles y de mioclonos,[27] aunque no estén relacionados exclusivamente con la toxicidad por opioides, pueden aparecer por su causa. Una evaluación cuidadosa también puede identificar factores pronósticos relacionados con la aparición de mayores dificultades a la hora de controlar el dolor, la necesidad de tomar dosis de opioides más altas, y por lo tanto la existencia de un riesgo mayor de padecer delirio provocado por opioides. Estos factores incluyen el dolor neuropático, el dolor incidental, la tolerancia del paciente, su somatización de la angustia psicológica, y un historial positivo de abuso de las drogas o el alcohol.[84]

Además de buscar las causas subyacentes reversibles del delirio, su manejo sintomático requiere la toma adicional de un agente neuroléptico para controlar la conmoción y las alteraciones perceptuales o delusorias del paciente. Normalmente se suele optar por el haloperidol,[85] mientras que la metotrimeprazina y la clorpromazina se consideran alternativas
útiles,[86,87] especialmente cuando se necesita un nivel de sedación mayor. A veces es necesario administrar midazolam, una benzodiazepina sedante de corta duración que se administra por medio de infusión continua, sobre todo
en los casos de delirio no reversible.[88]

El enfoque de manejo específico del delirio provocado por opioides consiste en una reducción de las dosis del fármaco o un cambio de opioide. La razón fundamental para cambiar de opioide, lo que se suele denominar rotación de
opioides, es que se puede obtener un equilibrio mayor entre la analgesia y los efectos secundarios, a menudo usando dosis más bajas que las que se predicen en la tabla analgésica convencional.[63,89,90] Esto puede reflejar una tolerancia cruzada incompleta entre opioides en relación a sus efectos analgésicos y de otros tipos.[91] También es posible que el cambio a otro
opioide permita la eliminación de metabolitos de opioides potencialmente tóxicos.[23,25,63] La reducción de las dosis del opioide en los casos de delirio provocado por uno de estos fármacos no ha sido evaluada de forma sistemática, pero lo más probable es que también tenga resultados positivos. Aunque existen cada vez más pruebas que sugieren que la rotación de opioides es beneficiosa,[23,24,60] persiste la polémica sobre el valor relativo de dicha acción versus la reducción de las dosis.[26]

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Se ha informado sobre la obtención de beneficios cognitivos con el uso de metilfenidato en pacientes que reciben una infusión continua de opioides para mitigar el dolor provocado por el cáncer.[92] Es probable que su beneficio psicoestimulante esté relacionado con la reducción de la acción sedante asociada con la valoración ascendente de las dosis de opioides.[93]
Aunque se ha recomendado el uso de psicoestimulantes para el delirio hipoactivo,[94] cualquier evidencia de alteraciones perceptuales o delusorias se considera una contraindicación.

DEPRESION RESPIRATORIA.Los pacientes que reciben terapia de opioides a largo plazo generalmente desarrollan una tolerancia a los efectos depresores de la respiración de estos agentes. Cuando sea indicado para la remitencia de la depresión respiratoria inducida por los opioides, administre naloxona, Ajustada en pequeños incrementos para mejorar la función respiratoria sin Anular la analgesia. Observe al paciente cuidadosamente hasta que el episodio de depresión respiratoria se resuelva. Observe que los opioides antagonistas tienen una media vida corta y habría que administrarlos continuamente hasta que se elimina suficientemente el fármaco agonista.

SOBREDOSIS SUBAGUDA. Quizás más común que la depresión respiratoria aguda, la sobredosis subaguda se puede manifestar como una somnolencia lentamente progresiva (horas a días) y depresión respiratoria. Antes de reducir las dosis analgésicas, debe tomarse en cuenta la enfermedad que avanza, especialmente en el paciente que se está muriendo. Por lo general, retener una o dos dosis de un opioide resulta adecuado para evaluar si la depresión mental y respiratoria están relacionadas con el opioide. Si los síntomas se resuelven, reduzca la dosis programada en un 25%. Si los síntomas no se alivian y el paciente se queja de aumento de dolor o si surgen síntomas por la abstinencia del opioide, tome en consideración otras razones posibles para la depresión del sistema nervioso central y reinicie el tratamiento con analgésico. La evaluación continua es esencial para mantener un alivio adecuado del dolor.

EFECTOS DE LOS OPIOIDES EN LA FUNCION SEXUAL. La reducción de la libido es un fenómeno bien conocido para los usuarios de heroína o para aquéllos que se encuentran en un programa de mantenimiento con metadona. Desgraciadamente, éste es un efecto poco comprendido entre los clínicos que recetan opioides para el dolor. Los estudios clínicos realizados en animales confirman que los opioides reducen los niveles de testosterona E inhibe la función sexual masculina.[95] Estudios anteriores de personas que usaban heroína o metadona describían una disminución de la libido, disfunción sexual, reducción de los niveles de testosterona en los hombres y amenorrea entre las mujeres.[96-101] Estos efectos desaparecen al suspenderse la toma de opioides. Algunos estudios más recientes de pacientes que reciben opioides para el alivio de dolores crónicos sugieren lo mismo.[102,103]

Aún no se conocen con certeza las consecuencias a largo plazo de la reducción en los niveles de testosterona y de la amenorrea. La sexualidad es un componente esencial de la calidad de vida de las personas, sobre todo para los supervivientes de cáncer, pero también para personas con otras enfermedades avanzadas. Los pacientes podrían presentar un historial de
cambios de libido y otras disfunciones sexuales. Si estos cambios afligen al paciente, podrían evaluarse los niveles séricos de testosterona. Si el paciente desea mejorar la condición de su libido así como su desempeño sexual, el tratamiento es a menudo empírico, teniendo siempre en cuenta que las causas potenciales de las disfunciones sexuales suelen ser
múltiples. El tratamiento puede incluir el uso de fármacos no opioides para el dolor, añadir el uso de analgésicos complementarios con la esperanza de poder reducir las dosis de opioides, o suplir la testosterona mediante
inyecciones o un parche (siempre que no esté contraindicado). Se necesitan más investigaciones para entender la relación existente entre los opioides y la función sexual, al igual que la estrategia de tratamiento más eficaz.

OTROS EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS OPIOIDES. Otros efectos menos comunes son los siguientes: sequedad de la boca, retención de la orina, prurito, mioclonos, disforia, euforia, trastornos del sueño, y secreción inapropiada de la hormona antidiurética.

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